卒中茶后(131)抗氧化与脑卒中研究的人和事

小时候看的最多的书是《毛泽东选集》，记得毛泽东说事物总是一分为二的，后来长大了看事情也总是延用这个观点。

当研究脑卒中的机理和治疗手段时，我也喜欢看到正反两个方面的结果，尤其是脑卒中自由基过氧化机制中的氧分子，也具有两面性。

对人来说，氧气是最重要的，没有氧气人很快就会死亡。

当我们呼吸时，吸入的空气中有21%的氧，氧从肺入血，再进入组织细胞，其中98%的氧与葡萄糖和脂肪代谢，产生能量。而2%的氧则氧化为非常活跃，对细胞结构有伤害作用的氧自由基。

当氧含量正常时，细胞呼吸产生的氧自由基与分子氧结合而还原为无害的水，或者与体内存在的抗氧化剂，比如维生素C和维生素E发生还原反应而被消除。

但是当人体出现异常情况如脑组织缺氧时，氧自由基无法被还原而过度堆积（上图，左上角插图显示自由基），导致细胞膜尤其是线粒体损伤，脑细胞可以失去正常功能，甚至死亡。

于是从1970年代开始，人们就猜测氧自由基在脑卒中病理生理中可能有一席之地。

所以，王朔说，氧气，一半是海水，一半是火焰。

如果我们回看历史，“自由基-FreeRadicals”的研究至少在1907年之前就开始了，PubMed上第一篇“氧自由基-OxygenFreeRadicals”的文章出现在1946年，第一篇“抗氧化剂-Antioxidants”的研究发表在1942年，使用维生素C抗氧化作为治疗手段开始于1945年。

其中首先研究氧自由基与脑水肿和脑缺血关系的大概是美国的JosephRansohoff（1915-2001），1972年他团队开始研究抗氧化剂治疗动物因寒冷损伤引起的脑水肿。

1974年Ransohoff团队在美国神经外科年会上报导了猫脑缺血模型上自由基的发现，1978年文章发表在《脑卒中-Stroke》杂志上（上图）。

文章的设想是正常代谢产生的自由基需要与分子氧结合成为水。当脑组织缺氧时，自由基无法还原而堆积，对细胞膜，尤其是线粒体产生脂质过氧化和结构破坏。

但是，当时的技术是无法测量脑组织缺氧时所产生的少量自由基的。一个间接的方法是测量对抗自由基的抗氧化剂-维生素C的水平。

于是，他们做了47只猫右侧大脑中动脉闭塞模型，其中10只猫用来做组织学检查脑梗死，37只猫在1、3、5和24小时处死，用他们自己创立的方法测量脑组织中维生素C/抗坏血酸的含量。

Ransohoff等发现脑缺血1小时，维生素C的含量下降了25%，24小时下降了65%。结论是抗氧化剂和自由基清除剂维生素C含量下降，提示脑缺血后自由基浓度增加。

这应该是第一篇在分子水平上研究脑缺血后自由基含量增加的英文报道，从过去的猜测最终找到了间接的依据。

JosephRansohoff（上图左）是美国纽约的神经外科医生，他创建了神经外科第一个ICU，是早期坚决支持神经放射学和神经介入的学者。

Ransohoff出生于美国俄亥俄州辛辛那提的一个犹太医生世家。他坚信社会主义，在哈佛大学学习期间，曾跑去参加了西班牙内战。1941年在芝加哥大学医学院获得医学博士学位。

毕业后Ransohoff去了辛辛那提参加外科住院医师培训，期间又被拉去做了三年军人，参加了第二次世界大战的诺曼底登陆，并且成为巴顿将军-GeorgeS.Patton（1885-1945）的紧密朋友。

1949年Ransohoff完成了神经内科和神经外科的住院医培训，留在了纽约的哥伦比亚大学。1961年他出任纽约大学神经外科主任。

在50年代，脑血管造影术是由神经外科和神经内科医生来执行的。Ransohoff不顾同行们的反对，第一个要求由神经放射医生来做脑血管造影手术，因为神经放射医生做得更好。他大概也是第一个在神经外科里雇了一个神经放射医生的科主任。

1970年，因为有放射医生的加入，Ransohoff团队做了第一例经股动脉插管栓塞脑动静脉畸形的手术。由此他开始大力推广神经介入在神经外科的发展（上图右，Ransohoff文献合集）。

1992年他77岁的时候，Ransohoff从纽约大学退休去了佛罗里达，在一所退伍军人医院创办了神经外科。

美国神经外科是一个高离婚率的职业，据说平均每个神经外科医生至少离了1.5次婚。

Ransohoff也不例外，而且精力旺盛。1940年他与心理治疗医生RitaMeyer结婚，有了一儿一女，1983年离婚。1984年68岁的他娶了28岁的牙科医生LoriCohen，在他71和76岁时又生了一儿一女。

早于Ransohoff的观察，意大利的G.Sacino1955年使用了多种抗氧化剂，包括芦丁和维生素C联合治疗了脑卒中病人，文章发表在意大利的《MinervaMed》杂志上。

1969年，几位波兰学者也使用了静脉大剂量维生素C治疗脑卒中病人。同年英国学者也测量了脑血管病人的尿酸和血中脂质浓度。

1971年，波兰学者在脑卒中病人测量了血中“过氧化氢酶-Catalase”的浓度。

1978年日本学者做了脑卒中病人维生素E和“脂质过氧化-LipidPeroxidation”的临床观察。

随后出现许多小的临床报道，用自然界抗氧化产物和维生素E来治疗脑卒中。

在Ransohoff之前，自由基与脑卒中的关系尚未明确。而且，当时使用的抗氧化剂，包括芦丁-Rustin，维生素C和氨茶碱等都有其他功能，所以抗氧化的结果无法推测。

Ransohoff团队从1972年到1977年连续发表了至少四篇文章，研究自由基与脑水肿和神经系统的损伤，推动了神经系统自由基研究的发展。

1979年LawrenceShainberg以Ransohoff为蓝本写了《脑外科医生：窥视他的内心世界-BrainSurgeon:AnIntimateViewofHisWorld》（上图左，中：LawrenceStainberg，右：Ransohoff），激发了人们对神经外科的理解和向往。

历史上第一个发现自由基的是美国密歇根大学化学系的MosesGomberg（1866-1947，上图在实验室），他1896-1897年在德国慕尼黑和海德堡大学做博士后时发现了稳定的“三苯甲基自由基-TriphenylmethylRadical”，因此，他成为自由基化学的奠基人。

Gomberg出生于沙皇俄国（现在属于乌克兰），是犹太人，1884年为了逃避大屠杀逃离到美国芝加哥。

1886年Gomberg考入密歇根大学，1890年获得学士学位，1894年研究咖啡因获得博士学位。

1896年Gomberg去了德国做博士后，先是历史上第一个制备出四苯基甲烷，然后再制造六苯乙烷时，发现了三苯甲基自由基。

1897年Gomberg回到密歇根大学做老师，1900年他的论文《三苯甲基，一个三价碳例子-Triphenylmethyl,aCaseofTrivalentCarbon》发表。1927年他出任密歇根大学化学系主任。

Gomberg终身未娶，与终身未婚的妹妹一起住在AnnArbor。

1947年Gomberg去世之后，所有遗产都捐给了密歇根大学化学系作为学生的奖学金。

2000年时密歇根大学在化学楼内立了一块石匾，上面写着“国家化学史里程碑-有机自由基的发现（密歇根大学，1900年）”。

风水古籍《雪心赋》中云：孤阴不生，独阳不长。

生物体内原子团上的电子总是鸳鸯戏水，成双成对的。一旦原子团出现不成对的电子，结构则不稳定，被称为自由基或者游离基（上图）。

自由基随时准备掠夺其他物质的一个电子，来达到自身的稳定，像是过去民间的抢婚。

掠夺其他物质的电子这一过程被称为“氧化”，得到电子，结构重新稳定，被称为还原。

有人说，与脑卒中有关的自由基，主要是以下三种，“超氧化物-Superoxide”，”羟基-HydroxylRadical”和“一氧化氮-NitricOxide”。

其中，超氧化物产生的来源很多，以线粒体为主。超氧化物由超氧化物歧化酶降解成为“过氧化氢-HydrogenPeroxide”，而过氧化氢会产生羟基。细胞中的铁离子可以加速羟基的产生（FentonandHarber-Weiss反应）。

另外，血管内皮细胞，神经元和胶质细胞产生的一氧化氮与过氧化物的化学反应也可以产生羟基。

羟基非常活跃，破坏细胞脂质，蛋白和核酸，可以导致细胞死亡。对脑组织来说，羟基一个可能的作用是破坏血脑屏障，诱发脑水肿。

第一篇真正打开了抗氧化剂治疗脑卒中大门的文章是由日本的阿部康二-KojiAbe1988年在《脑卒中》杂志上发表的（上图）。

阿部康二当时在日本仙台的东北大学神经内科，他与导师KyuyaKogure一起发表了这篇文章。

文章的题目是“新型自由基清除剂明显的减少了缺血造成的大鼠脑水肿-StrongAttenuationofIschemicandPostIschemicBrainEdemainRatsbyaNovelFreeRadicalScavenger”。

大鼠大脑中动脉线栓模型3到6小时导致自由脂肪酸浓度增加，同时伴有脑水含量增加，在3小时再灌注之后更明显。

在这个动物模型上，阿部康二检验了一个新型自由基清除剂MCI-186的效果，发现抑制了“过氧化-Peroxidation”反应和“脂氧合酶-Lipoxygenase”的活性，减少了脑缺血后出现的脑肿胀。

在这篇文章之前，体外脑组织实验提示过氧化反应引起脑组织水肿，可能与铁，”超氧阴离子-SuperoxideAnion”和“过氧化氢-HydrogenPeroxide”有关。理论上铁的螯合剂，”超氧化物歧化酶-SuperoxideDismutase”和“过氧化氢酶-Catalase”应该有效，但是在动物实验上这些治疗降低脑水肿的成功率并不高。

同时，有报道“花生四烯酸-ArachidonicAcid”的脂氧合酶产物也与脑水肿有关，但是脂氧合酶抑制剂的抗脑水肿效果在活体动物模型上也不确定。

所以，MCI-186是一种自由基清除剂，既可以抑制过氧化反应，也可以抑制脂氧合酶活性。MCI-186后来改名叫“依达拉奉-Edaravone”。

阿部康二是日本现在脑卒中研究的领袖人物。

1981年阿部康二毕业于日本著名的东北大学医学院，1987年在脑卒中大师药理学家KyuyaKogure名下获得科学博士学位，1988-1989年在美国哈佛大学做了两年科研培训。

1990年，阿部康二在东北大学神经内科做助理教授，六年后被提升为副教授。

1998年阿部康二出任冈山大学神经内科教授主任至今，并且在2002年成为冈山大学医院的副院长。

多年来耕耘于缺血性脑损伤，干细胞治疗，神经保护和神经影像学，阿部康二已经发表了600多篇文章。

曾经出任国际脑血流和代谢协会的主席，主办了多次国际会议，阿部康二尤其致力于主导亚洲各国脑血管病的研究与合作。

阿部康二为人谦和，热情，与许多华人脑卒中学者是好朋友。我与阿部康二也是多年的朋友（上图，我与阿部康二2007年在日本大阪），当他出任国际脑血流和代谢协会主席时，他邀请我做了财政部长-Treasurer。当我创办《转化卒中研究》杂志时，我请他做了副主编。

2014年阿部康二在冈山主持了第26届日本脑血流与代谢会议，特邀了美国的魏玲和余山平，南京的徐运和我出席讲学。

可以说，阿部康二（上图，阿部康二2007年与华人脑卒中学者在日本大阪）1988年脑缺血动物模型氧自由基研究的突破，得益于他的导师Kogure。

Kogure1985年以第一作者的身份总结了脑缺血后自由基造成的脑组织损害，阿部康二是文章的第三作者。

据说在80年代之前，日本的主任教授都从药物公司拿回扣。日本政府为了终止这种现象，拿了几位教授开刀，其中一个就是Kogure，使他名声一落千丈，几十年事业毁于一旦。

1989年日本学者在《脑卒中》上，再次报道了依达拉奉减少了大鼠左侧颈内动脉栓塞造成的脑水肿。相同情况下“地塞米松-Dexamethasone”和“消炎痛-Indomethacin”对脑水肿没有作用。

结论是脑栓塞引起的脑水肿与花生四烯酸无关，依达拉奉降低脂氧合酶代谢产物，包括自由基和脂质氧化。

宋人邵雍《思程氏父子兄弟因以寄之》：气候如当日，山川似旧时。

讨论氧自由基，有必要讲讲氧气。“氧气-Oxygen”一词来自希腊语，Oxy是酸，Gen是产生，是产生于酸的意思，因为当时人们认为酸都含有氧气。

在日语中，氧气仍然被称为酸素。

据说中国清朝的徐寿从法语Oxygene翻译为“养气”，意为人的必需品，后又译为氱，最后，为了与其他气体的命名统一就改为氧气。

有人说，唐朝至德元年（公元756年）有个马和曾写了《平龙认》一书（上图右，左页为法语介绍，右页是中文，现在该书已失传），是描述如何找到龙脉的堪舆学，其中提到空气中有阴阳二气。

马和写道，用火硝、青石等物质加热后就能产生“阴气”，阴气与阳气紧密结合在一起，很难分解。

可惜，找到这本书是一个德国化学家MartinHeinrichKlaprot（1743-1817，上图左），属于出口转内销。Klaprot1802年在法国一个朋友家里发现了这本书，1807年他曾在俄罗斯的彼得堡科学研讨会上向同行介绍了这本书，题目是《第八世纪中国人的化学知识》。

Klaprot对化学贡献很大，1789年发现元素铀，锆，1808年发现元素铈，是分析化学的奠基人之一。

Klaprot认为马和描述的阴气其实就是氧气。如果这个结论属真，那么中国在唐朝就知道了氧气，比欧洲早了1000多年。

到了1990年，自由基的重要性进一步得到重视，抗氧化与脑卒中的关系开始建立。

脑组织对自由基非常敏感，因为脑中含有大量的多不饱和脂肪酸。另外，脑组织中抗氧化酶的含量很低，而且很多脑组织富含铁离子，是自由基形成的催化剂。

瑞士洛桑的ArmandMalnoe1997年总结了缺血性脑卒中的自由基和抗氧化治疗（上图）。

Malnoe认为，如果说自由基在脑卒中的病理生理中起着重要的作用，那么就需要满足下面四个条件。

第一，脑卒中后必须出现氧自由基和脂质过氧化的现象。

第二，氧自由基的形成与神经功能的改变，在时间和空间上必须一致。

第三，脑缺氧和再灌注导致的组织损伤，必须与化学反应生成自由基所导致的组织损伤类似。

第四，抗氧化剂必须有脑组织保护作用。

后来，再灌注治疗脑卒中的成功，也同时带来更多自由基产生的机会。

宋人方回《先天易吟三十首》：气数如寒暑，能无理转移。

在发展抗氧化剂治疗脑卒中战役中输得最惨的是美国的UpJohn公司。

与依达拉奉前后脚，美国的UpJohn公司也在1990年开发出自由基清除剂“21-氨基类固醇甲磺酸替拉扎德-21-AminosteroidTirilazadMesylate，Lazaroid”来治疗脑和脊髓损伤。甲磺酸替拉扎德-Tirilazad属于脂质过氧化抑制剂。

当时领队的是美国基础研究学者EdwardD.Hall。

临床前动物实验显示，Tirilazad显著的减少了短暂性脑缺血引起的脑梗死，但是对永久性脑血管堵塞引起的脑梗死无效。

现往回看似乎提示，Tirilazad有效的前提是脑血管再通-比如短暂性脑缺血动物模型，可惜，当时没有人关心脑卒中病人是否有血管再通现象，而是盲目的治疗和比较所有的病人。

Hall领导了几个三期临床实验，使用Tirilazad治疗头和脊髄损伤，缺血性脑卒中，以及蛛网膜下腔出血。可惜，最后所有的临床实验都失败了，治疗组与未治疗组的差别没达到显著性意义。一步之差，失之千里。

当Tirilazad尘埃落定，一切成空之后，2007年有人总结了Tirilazad的效果，发现在19篇动物实验研究文章中，Tirilazad平均减少脑梗死面积达29%，改善神经功能更是高达48%。

但是Hall领导的临床实验预设有660位病人，发病6小时之内使用Tirilazad。因为发现对556位脑卒中病人三个月后的神经功能没有改善效果，实验被提前终止了（上图）。

这一观察再次提示，大多数动物实验的结果在脑卒中病人身上是不能被重复的。

Hall生于美国的克里夫兰，1976年在康奈尔大学获得神经药理学博士学位，然后去了俄亥俄州的一所医学院逐步升为药理系副教授。

1982年，Hall去了UpJohn公司发起并且领导了多年的发现和发展抗氧化治疗神经损伤和脑卒中的研究。Tirilazad临床实验失败之后，UpJohns公司因为把大量资金都投入了临床实验，因此公司陷入困境，1995年与Pharmacia合併，2015年成为辉瑞的一部分。

1997年，Hall去了“辉瑞-Pfizer”的全球研究和发展部，当时叫Park-Davis药物公司，2001年升为神经药理的资深主任。

2002年，Hall离开了辉瑞公司去了美国肯德基大学医学中心成为脑和脊髓损伤研究中心的主任，同时是解剖和神经生物系讲座教授，并且在神经外科，神经内科和神经康复科做教授。

Hall发现的Tirilazad在几个欧洲国家和澳大利亚被批准用来治疗蛛网膜下腔出血（上图，插图是Hall），似乎提示各国评估的标准是不同的，而美国过于严格。

我和Hall是多年的老朋友，经常在一起参加课题评审，晚上喝酒聊天，也讨论过他的临床实验结果。他每次都惋惜说只差了一点。我感觉如果把病人分为再通和未再通分别研究，Tirilazad可能就有效了。

很多时候成功是运气的较量，可能换个人，换个时间，换个地方，重新做临床实验也就成功了。

那么为什么脑卒中之后，会出现自由基和脂质过氧化呢？

简单地说，当氧含量正常时，线粒体呼吸链代谢产生的电子可以与氧分子结合而还原为水。当脑组织缺氧时，电子过度堆积则与铁和多种其他物质产生各种自由基。血流再灌注使氧含量突然增高，电子与氧分子可以产生过氧化物。

复杂的说，脑缺血/氧后，组织酸化，细胞膜去极化，钙离子内流，神经递质释放，炎症细胞侵润，都可以通过多种机制产生各种自由基，而抗氧化剂则提供电子使自由基稳定而失去活性（上图上）。

不管怎么说，人体中有多种产生”活性氧-ReactiveOxygenSpecies”的体系，其中包括线粒体产生活性氧的体系，”烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸-NADPH”体系，”一氧化氮合成酶-NOS”体系，以及“黄嘌呤氧化酶-XanthineOxidase”体系。

人脑中有低含量的三种抗氧化酶，超氧化物歧化酶，过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶-GlutathionePeroxidase。理论上，脑组织缺氧尤其是在再灌注之时，自由基的浓度超过了这三种酶的能力，活性氧聚积，可以导致细胞凋亡，组织炎症，DNA损害，脂质过氧化和蛋白质变性。

很多实验结果既肯定自由基的存在，又提示脑卒中后自由基的上升往往是短暂性的，有时只有在再灌注的情况下才会发生，似乎又反对自由基在脑卒中病理生理中的价值。

1990年，香港去美国加州斯坦福大学神经外科的PakH.Chan也在《神经科进展-AdvNeurol》和《神经外科学报增刊-ActaNeurochirugicaSupplemental》上报道，超氧化物歧化酶治疗左侧大脑中动脉永久性结扎大鼠模型，减少了脑水肿。华人脑卒中学者杨国源和陈俊也参与了这项实验研究。

PakChan（上图下左至右：EngLo，我，唐记平，PakChan）的主要贡献是建立了超氧化物歧化酶转基因小鼠来研究脑缺氧，在这个领域一马当先。后来PakChan又建立了大鼠超氧化物歧化酶转基因动物模型，并且与很多实验室分享动物，推动了活性氧和超氧化物歧化酶在脑卒中的研究。

针对“烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸-NADPH”体系的早期研究是1994年，发现“核黄素-Riboflavin”或者维生素B2减少了局部脑缺血动物模型的脑水肿。

维生素B2可以被NADPH依赖性黄素还原酶降解为二氢核黄素，后者可以减少氧化的铁离子。

A.LorrisBetz（上图左）等人在《神经外科学报增刊》上报道了两种大鼠脑卒中模型，发现造模前给予核黄素治疗对小的脑梗死引起的脑水肿效果更好，减少了48%的脑水肿。对线栓模型大面积脑梗塞引起的脑水肿，减少了21%。

Betz在美国威斯康星大学获得医学和科学双博士学位，然后在加州大学旧金山分校完成了儿科神内住院医师培训。

1979年，Betz去了美国密歇根州成为儿科和神经内科助理教授。后来在神经外科做实验室主任，主要研究脑缺血，脑血管屏障和脑水肿。中国学者扬国源后来加入了他的实验室。

发表了150多篇论文之后，Betz弃研/医而从政，先后在密歇根大学医学院做副院长，高年资副院长和代理院长。1999年他去了犹他大学做了资深副校长，医学院院长，最后成为犹他大学医疗系统的总裁。

Betz离开密歇根大学后，神经外科实验室由英国去的RichardKeep和中国杭州去的奚国华（上图中至右：Keep，奚国华）接手，虽然继续研究脑血管屏障和脑水肿，但是方向转为脑出血。

宋人朱元升《应潮潭》：气类倘相应，寸心千里同。

意大利的VincenzoMenghini（1704-1759，上图中：Menghini画像）最早发现人血中含有铁，他发现铁主要在人的红细胞中。

Menghini在实验中把组织，比如肌肉烧成灰，然后用吸铁石将铁吸出来（上图左）。他发现，如果把肌肉中的血洗干净后，铁的含量就会下降，提示铁在红细胞里。

于是，Menghini把血分成三个成分，血清，红细胞和其他凝结物，最后证明铁在红细胞里。

当发生脑出血或者蛛网膜下腔出血时，红细胞降解释放出铁离子，在铁的催化下，过氧化氢进一步氧化生成非常活跃，损害细胞的羟基。羟基损伤脑组织可能造成脑水肿。

第一个发现自由基的MosesGomberg的校友，华人脑出血研究学者奚国华团队2002年在《神经外科-JNeurosurg》杂志上，报导了用铁螯合剂来减少脑出血后的脑水肿。

奚国华团队的发现引导了从2011-2019年的临床试验用“去铁敏-Deferoxamine”来减少脑出血病人的脑水肿。

可惜美国哈佛大学MagdySelim（上图右：MagdySelim）2019年的临床实验发现去铁敏对脑出血病人三个月的预后没有影响，实验的趋势提示需要更多的病人来评估六个月后可能有的改善。

中国古人在诗中写气得非常多，我喜欢的一首是唐人白居易的《病气》：自知气发每因情，情在何由气得平。若问病根深与浅，此身应与病齐生。

古人所说的气最早见于商代甲骨文，模似云气状。后来引申为呼吸，又引申为精神状态，比如气急败坏。所以，气应该与自由基和过氧化有关。

空气中主要是氮气和氧气，氮和氧到了一起，也成了自由基。其中诱导性一氧化氮合成酶-iNOS可以产生“过氧亚硝酸盐-Peroxynitrite”，而过氧亚硝酸盐自由基可以损伤DNA和蛋白质。

1998年在《神经科学通信-NeuroscienceLetter》杂志上，美国哈佛大学MichaelMoskowitz的团队发现过氧亚硝酸盐激活“聚（ADP-核糖）合成酶-Poly(ADP-ribose)Synthetase造成再灌注损伤。

还有一个抗氧化剂是“别嘌呤醇-Allopurinol”，抑制“黄嘌呤氧化酶-XanthineOxidase”产生的自由基。

美国国立卫生院的JohnHallenbeck（上图左）团队1991年在《脑卒中》杂志上发表了他们对别嘌呤醇的观察（上图右）。设想是缺氧脑组织再灌注时产生自由基，其中黄嘌呤氧化酶也做出贡献。

14只狗分为两组，一组使用别嘌呤醇。发现别嘌呤醇明显改善皮层感觉诱发电位，但是增加了32%的“丙二醛-Malondialdehyde”含量。两组比较脑水肿没有不同。结论是脑组织的损伤可能与自由基无关。

Hallenbeck也是华人脑卒中学者包括我多年的好朋友，他科学严谨，与人友善，在我创办《转化脑卒中研究》杂志最艰难的初始阶段，他专门写稿支持，为我留下温暖的回忆。

西晋张协《杂诗》：秋夜凉风起，清气荡暄浊。

与UpJohn公司Tirilazade的命运相比，依达拉奉可谓是得天独厚，一路丰顺。2001年日本批准了自由基清除剂依达拉奉治疗脑卒中，迅速在日本和中国得到广泛的使用，似乎还没有进入欧洲和北美的市场。

我查找了2001年前的文献，没有发现任何大规模的临床实验证明依达拉奉对脑卒中病人有效，似乎批准在脑卒中病人使用依达拉奉的依据完全来自于动物实验？

看来，批不批准都在一念之间，抗氧化总是好事，如果药物没有大的副作用就应该批准?

但是看了几篇批准依达拉奉治疗脑卒中10年以后的临床研究，感觉实验设计问题很多，难以得出有意义的结论。比如，2012年日本学者在《神经科学杂志-JNeurolSCI》上报导依达拉奉与阿替普酶合用可以增加急性脑卒中病人的再通率（上图）。

依达拉奉与阿替普酶联合治疗组早期再通率为56.5%，明显好于单纯阿替普酶治疗的11.8%。问题是为什么依达拉奉会如此大规模的增加阿替普酶的溶栓再通能力呢？这种结果被其他人重复的可能性有多少呢？

2017年，日本学者在《脑卒中脑血管疾病-JStrokeCerebrovascDis》杂志上比较了依达拉奉与阿替普酶的前瞻性研究-PROTECT4.5。

11,384个病人中，单纯依达拉奉和依达拉奉与阿替普酶联合治疗后神经功能评分mRS0-1的分别为51.3%和39%。单纯依达拉奉效果似乎更好，因为病人入院的时候病情就比较轻。

这些临床研究真的是“羞日遮罗袖，愁春懒起妆。易求无价宝，难得有心郎”。

中国北部战区总医院神经内科的陈会生（上图）主任表示，脑卒中发病机制复杂，氧化应激是其中的重要机制之一，因而抗氧化应激是符合逻辑的神经保护策略。

目前为止被公认的自由基清除剂均没有获得循证医学的证据。

陈主任说，尿酸作为体内最强的自由基清除剂，被发现可能参与卒中后的内源性保护。但是URICO-ICTUS并没有证实外源性尿酸对溶栓患者有益，但是有获益的趋势，尤其是在女性人群。

依达拉奉作为另外一个被广泛探讨的自由基清除剂，同样没有获得国际认可。

陈主任认为，中国最近刚刚上市的依达拉奉右坎醇是在自由基清除的基础上联合了抗神经炎症机制，被发现具有脑卒中的保护机制。

脑卒中的抗氧化应激研究虽是任重道远，但是充满机会，尤其是再灌注时代的到来为神经保护剂提供了机会。

“博观而约取，厚积而薄发”。

陈主任指出，类似鸡尾酒疗法的多靶点保护应该是合理的策略，因而联合抗氧化应激、抗神经炎症等多种机制的保护策略值得期待。

中国哈尔滨医科大学附属医院神经外科主任史怀璋（上图）教授表示，抗氧化治疗脑卒中，任重道远。

自由基作为细胞代谢过程中的中间产物，一方面自由基如O2.-参与调控细胞信号通路传导必不可缺，另一方面过多的自由基又可造成脂质氧化、DNA损伤等一系列问题。

史教授说，细胞内的自由基就像中国传统的太极一样，需要阴阳平衡方能发挥功效。

目前临床上对抗氧化治疗的认识也在不断提高，从早期的应用维生素C，到后期氧自由基清除剂依达拉奉的应用。

史教授认为，依达拉奉目前是临床应用最广的自由基清除药物，但其临床疗效目前仍未得到广泛认可。

尤其是其说明书中指出的仅适合于缺血性卒中患者，更是限制了其在出血性卒中中的应用，此外其肾损伤作用同样不容忽视。

“绿阴不减来时路，添得黄鹂四五声”。

史教授又说，过度清除自由基同样可造成细胞信号通路传导障碍，加重脑损害。因此开发靶向的有害自由基清除剂应该是未来的研究方向。

总而言之，至少从90年代开始，很多学者发现，在大鼠模型上似乎任何药物都有脑保护作用，包括各种抗氧化剂，比如维生素C和维生素E，铁的洛合剂去铁敏和各种氧自由基清除剂。

各种好消息，使人们眼花缭乱也令人开始担忧，这些抗氧化剂是否在病人身上仍然有效。

可以说，自由基和过氧化肯定存在于脑卒中的动物和病人脑中，至少是在受到缺氧影响的脑区域，既有理论也有实验证据的支持。

而且，脑血管再通将进一步增加自由基的产生和脂质过氧化，增加脑损伤，也就是所谓的再灌注脑损伤，同样有理论也有实验证据。

但是现在的临床实践已经证明脑血管再通是改善脑卒中病人预后最有效的方法，再通时产生的自由基，对绝大多数脑卒中病人似乎并没有严重的不良影响。而且再通后的脑损伤比如脑肿胀和出血转化，估计与血压和血流的关系更大？

自由基对脑卒中病人的预后真的有严重的影响吗？抗氧化治疗真的可以改变脑卒中病人的预后吗？

2020年罗马尼亚的学者AnamariaJurcau和SimionAurel有个有意思的推测，在正常的老年化进程中，如果病人得了脑卒中，氧化应激反应大幅度上升，病人更容易发生老年痴呆。抗氧化剂，不管对脑卒中是否有效，至少可以降低氧化应激反应，有可能推迟脑卒中病人老年痴呆的发生（上图1，蓝线指脑卒中病人没有抗氧化治疗。2，红线指脑卒中病人经过抗氧化治疗，老年痴呆发生减缓。3，绿线指正常老年人老化）。

人生，最难的是选择，最大的变数。

送给各位研究自由基和抗氧化在脑卒中机制和治疗的学者们一首清代魏子安的《花月痕·第十五回诗》（上图）：对大众来说，抗氧化的各种保健品早就充满了市场，信则灵。对学者来说，还是大胆设想，小心求证。对脑卒中病人来说，开通血管配合抗氧化治疗，至少在理论上是一条正确的道路。

多情自古空余恨，好梦由来最易醒。

岂是拈花难解脱，可怜飞絮太飘零。

香巢乍结鸳鸯社，新句犹书翡翠屏。

不为别离肠已断，泪痕也满旧衫青。

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